Геймплей GTA San Andreas схож с предыдущими играми серии. Игра сочетает в себе элементы шутера от третьего лица, аркадного вождения и даже RPG. Игрок может путешествовать по большому игровому миру не только на своих двоих, но и на различных транспортных средствах, включая автомобили, лодки, небольшие самолеты, вертолеты, поезда, военную технику, мотоциклы и велосипеды. На сей раз Rockstar сделали большой упор на кастомизацию персонажа, благодаря чему игроки могут изменять внешность главного героя на свое усмотрение: менять одежду, прически, делать татуировки, изменять массу тела.